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中枢神経薬探索の困難性とゼブラフィッシュスクリーニング
現在、特に中枢神経作用薬と抗がん剤の開発は、困難を極めています。その原因の一つとして、ヒト臨床病態に外挿する疾患モデルの欠乏が、言われてきました。
抗がん剤の場合は、過去30年間、ヒトがん細胞2D培養により臨床的に有効な抗癌剤が発見できないことから(<10%)、米国国立がん研究所は、2016年よりヒトがん細胞2D培養を中止した。その後欧米では患者がん移植マウスモデルが急激に発展し、その臨床治療薬応答性の予測能が明らかとなった(>80%)。
しかしながら、患者がん移植(PDX)マウスモデルの場合、薬物感受性測定が完了するのに約1年間かかることからリアルタイムの臨床技術としては不十分であることは、明白である。
一方、患者がん移植ゼブラフィッシュモデル(PDXZ)は、5日間以内に薬物感受性試験が完了し、現時点では唯一臨床的実用性のあるシステムである。さらに、1匹のマウスに10万個の患者がん細胞が不可欠であるが、ゼブラフィッシュの場合1匹に100個の患者がん細胞で充分であり、一人の患者がんから多数の患者がん移植ゼブラフィッシュ(PDXZ)作製が可能で、数多くの抗癌剤に対する感受性を、複数の濃度により解析が可能となる。今後、これらの有効な患者がん移植ゼブラフィッシュモデル(PDXZ)により、抗がん剤創薬のブレークスルーが期待されている。
一方、中枢神経作用薬の開発における有効な疾患モデルの欠乏は続いており、その困難さは克服されていない。そのような状況の中、我々は正常のゼブラフィッシュ大脳に対する薬理作用を、マルチウエルプレートシステムでの行動解析により、既存の中枢神経作用薬と比較し、新しい植物成分のオレキシン受容体拮抗薬睡眠薬を、発見した。
このように、今後も続くであろう有効な中枢神経疾患モデルの欠乏に対して、正常のゼブラフィッシュ大脳に対する薬理行動解析は、既存の中枢神経作用薬との包括的比較により、新しい薬理学的ポジショニングが、実現することを、明らかにした。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32432777/Eur Rev Med Pharmacol Sc. 2020 May;24(9):5127-5139. doi: 10.26355/eurrev_202005_21207.
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- A novel orexin antagonist from a natural plant was discovered using zebrafish behavioural analysis
- 三重大学大学院医学系研究科システムズ薬理学
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