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| 2011/05/24 |
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メベンダゾールによる網膜発生障害のケモゲノミクス
○今鉄男1、西村有平1,2,3,4、梅本紀子1、張孜1、黒柳淳哉1、島田康人1,2,3,4、田中利男1,2,3,4
1三重大学大学院医学系研究科薬理ゲノミクス、2三重大学メディカルゼブラフィッシュ研究センター、3三重大学ベンチャービジネスラボラトリー メディカルケモゲノミクス、4三重大学生命科学研究支援センター バイオインフォマティクス
ヒトの鞭虫感染症治療薬であるメベンダゾールはラットを用いた発生毒性試験で催奇性が報告されている。メベンダゾール類似化合物であるアルベンダゾールやフルベンダゾールなどは、同様の試験で小眼症や無眼症などの眼球の発生障害が報告されている。また、ゼブラフィッシュにおいて、メベンダゾールは網膜発生障害を誘発することが示唆された。そこで我々は、メベンダゾールの網膜発生障害を引き起こす可能性を検証した。様々な濃度や時間でゼブラフィッシュ稚魚にメベンダゾールを投与し、独自に開発した網膜可視化色素(BMC Neuroscience 2010,11:116)によるライブイメージングを行い、網膜の発生毒性を調べた。ゼブラフィッシュの網膜は、組織構造や発生における分子機構が高度に保存されていることが知られている。我々は、メベンダゾールの投与により、低濃度では網膜の内網状層の形成が特異的に障害されるのに対し、より高濃度では網膜構造全体の形成異常が生じることを見出した。また、類似化合物である鞭虫感染症治療薬のアルベンダゾールや有糸分裂阻害薬のノコダゾールの投与も、同様に内網状層の形成異常を引き起こすことを明らかにした。さらには、メベンダゾールの複数の暴露条件においてDNAマイクロアレイを用いたゲノムワイドな遺伝子発現解析を行い、内網状層形成異常の分子機構を明らかにした。本研究により、ゼブラフィッシュ網膜を用いたゲノムワイドなトキシコゲノミクス研究が、医薬品の網膜障害の分子機構の解明を可能にする有効な研究戦略であることが示唆された。
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